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La sindrome prende il nome da Harry Klinefelter, che nellavorando con Fuller Albright presso il Massachusetts General Hospital a Boston, la descrisse per primo[7] [8]. Prima che il nome "sindrome di Klinefelter" entrasse nel linguaggio medico comune, la condizione veniva identificata come appartenente alle "disgenesie dei tubuli seminiferi"[9]. La sindrome, diffusa equamente in tutte le etnie, è il più comune disordine genetico legato agli eterosomi, con prevalenza di su maschi nella popolazione generale[10][11][12][13]. La sindrome è inoltre la causa prevalente di ipogonadismo maschile[15]. Secondo una metanalisi la prevalenza della sindrome di Klinefelter è aumentata negli ultimi decenni; questo dato non sembra però essere correlato con l'aumentò dell'età di concepimento in quanto non è stato osservato alcun aumento nella prevalenza delle altre trisomie dei cromosomi sessuali XXX e XYY [16].

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